完全连线:我们可以用大脑地图去哪里?

图片由南加州大学神经成像实验室和Athinoula A. Martinos生物医学成像中心提供，人类连接组项目联盟(humanconnectomeproject.org)。

想象一下，可以把我们的大脑看作一张地图。通过将连接想象成服务于大城市或农村地区的高速公路和路边公路，我们有可能了解我们的神经回路是如何处理信息和指导我们的行为的，以及神经系统的结构和功能是如何联系在一起的。实际上，了解人类大脑的连接和通路可能使研究人员能够更好地理解某些想法和行为是如何产生和维持的。半岛体育官方网址入口在其他应用中，这种理解可以提供关于大脑如何发育和衰老的见解，以及某些疾病或障碍，如阿尔茨海默病和精神病，如何与神经通路的特定变化相关。

“大脑是一个由许多未开发的大陆和大片未知领域组成的世界。”

圣地亚哥Ramón y Cajal, 1906年诺贝尔生理学或医学奖得主

只有一个问题。印第安纳大学的Olaf Sporns和瑞士洛桑大学医院的patrick Hagmann在2005年的一次“多重发现”中几乎同时创建了这样一个被称为“连接组”的地图，这需要研究人员绘制出大脑神经元和人类神经系统其余部分之间的每一个连接。半岛体育官方网址入口这一挑战促使斯波恩和其他研究人员开创了一个全新的神经科学领域。半岛体育官方网址入口在接受采访时bdapp官网下载德克萨斯大学奥斯汀分校(University of Texas at Austin)的神经科学家Franco Pestilli详细阐述了当时的想法:“网络的概念——我们不应该只研究神经元和区域，还应该研究这些区域和神经元是如何交流的——导致了神经科学的理论转变，一个新的方向和新的需求。”

虽然研究人员有技术半岛体育官方网址入口可以完全绘制具有数百到数千个神经元的生物体的神经系统，但绘制人类大脑中数十亿神经元之间的联系要困难得多。我们对小动物的连接体了解最多，比如蠕虫或幼虫。1986年，分子生物学家约翰·格雷厄姆·怀特(John Graham White)与剑桥大学的西德尼·布伦纳(Sidney Brenner)及其他同事首次成功绘制了大脑的7000个神经元连接秀丽隐杆线虫,1毫米长的蠕虫只有302个神经元。为了创建第一个完整的连接体，他们使用电子显微镜，推断出神经系统秀丽隐杆线虫从连续切片的电子显微图重建。

尽管绘制整个人类大脑网络存在挑战，但世界各地的研究人员正在取得显著进展。半岛体育官方网址入口人类连接组项目(HCP)是一个值得注意的努力，这是一个由美国国立卫生研究院(NIH)资助的大规模合作项目，旨在利用神经成像来绘制大脑中的连接图谱。

HCP的联合首席研究员Arthur Toga(南加州大学Mark and Mary Stevens神经成像和信息学研究所主任)在给《纽约时报》的一封电子邮件中说:“HCP一直是算法和方法发展的先驱，这些算法和方法以精美的视觉细节绘制了大脑的连接，使我们不仅可以看到它们，还可以量化它们的差异。bdapp官网下载。“这是理解群体和个体之间差异的重要要求。”

类固醇上的基因组

人类大脑包含超过1000亿个神经元(Braitenberg & Atwood, 1958)和数万亿个连接。这些连接形成了功能性神经网络，构成了人类所有行为和认知的基础。

佩尔德利将大脑比作互联网。就像数十亿台电脑通过这样或那样的电缆连接到互联网一样，大脑中的数十亿个神经元也通过白质内的“电缆”连接起来。这些电缆的特性决定了大脑内部交流的速度和质量。

“大脑体积的50%是神经元，但另外50%不是——它是包裹着神经元轴突的白质，是连接不同区域神经元的电缆，”佩尔德利说。“但大约80%的神经科学是关于神经元的，不到20%的神经科学是关于电缆的。连接体主要是关于这些电缆和连接。”

从解剖学的角度来看，连接组是“所有脑神经元的轴突起源、终止和相对于其他结构的轨迹的集合，”Arthur Toga和他的同事在2012年写道。“有关连通性的信息对于理解基本的认知操作、系统级大脑活动、大脑的条件结构-功能模型和使人衰弱的脑部疾病至关重要。”

尽管“人类”连接组可以提供人类大脑的总体地图，但每个人的连接组都是独一无二的，即使是在基因相同的个体(即同卵双胞胎)中也是如此。此外，在2010年的ted全球演讲中，普林斯顿大学的神经科学家Sebastian Seung强调，每个人的连接体都会随着时间的推移而变化;神经元的结构发生变化，新的突触产生，其他的突触消失，突触变大或变小。除其他因素外，这些变化取决于人的神经活动(电和化学)，而神经活动又取决于他们的心理体验，如感知、思想和认知。因此，最终，一个人的经历可以改变他们的连接体。这意味着每个连接体都是不同的。

事实上，“连接组”一词的灵感来自于对人类基因序列——基因组进行排序的努力。正如所有人的基因组基本相同，但表现出个体层面的差异，从而导致外表和健康的差异，人类的连接组在人与人之间非常相似，但在连接方面存在个体层面的差异，反映了行为、认知、个性和心理健康的差异。

一个主要的区别给人类连接组的完成带来了额外的挑战:它比人类基因组大数十万倍。

我们绘制的地图

西班牙神经科学家和艺术家圣地亚哥Ramón y Cajal(1852-1934)是最早对绘制人类以及其他物种(如鸟类和猫)大脑结构感兴趣的研究人员之一。半岛体育官方网址入口在20世纪之交，他进行了已知的第一次关于大脑微观结构的研究和插图。它们捕捉到了神经元和中枢神经系统通路、连接和功能的复杂本质。

其他进展也随之而来。Ramón y Cajal获得了1906年诺贝尔生理学或医学奖，因为他在研究中对脑组织薄片进行了硝酸银染色(高尔基法)。这使他能够在光学显微镜下可视化神经系统，类似于在照相板上捕捉图像的方法。通过显微镜，他看到神经元就像“生长的树”，并推断，鉴于它们的形态，它们一定只向一个方向传导电子信息——从树突到轴突。他还得出结论，每个神经元都与其他神经元相连，并通过小间隙——突触——与其他神经元交流。

一个世纪过去了，研究人员仍在试图绘半岛体育官方网址入口制一幅完整的大脑连接结构的综合地图。在2012年的一篇文章中，托加和他的同事指出，在可预见的未来，对单个人脑的完整连接体的全面描述可能被认为是不可能实现的。

在怀特和他的同事绘制出大脑的第一个完整连接体后的几十年里秀丽隐杆线虫1986年，其他研究人员计算了半岛体育官方网址入口部分连接体，包括猕猴的视觉皮层(Felleman & Van Essen, 1991)、猫的丘脑皮质系统(Scannell et al.， 1999)、小鼠视网膜(Briggman et al.， 2011)和初级视觉皮层(Bock et al.， 2011)，以及普通狨猴的枕部白质束(Kaneko et al.， 2020)。

至于绘制人类大脑的神经通路，2009年，美国国立卫生研究院启动了“人类连接组项目”(human Connectome Project)，其中包括两个主要的研究联盟，利用互补的方法绘制大脑的线路图，以高分辨率绘制人类大脑的连接图。一个HCP联盟开始全面绘制1200名健康成年人的大脑回路图——来自300个家庭的双胞胎及其兄弟姐妹——使用非侵入性神经成像方法，并提供有关大脑网络组织以及遗传和环境对大脑结构和功能的贡献的见解。另一个财团则着手创建一种新的磁共振扫描仪，对测量连接体数据进行了优化。这台扫描仪通过跟踪水的运动来绘制大脑纤维的远距离连接，这使得不同类型的组织可以被检测到，从而可以清晰地看到大脑中的白质(神经元长延伸的地方)。

在此期间，HCP已经产生了大量成年人结构和功能连通性的丰富数据集。它还帮助开发了改进的成像、数据采集、分析和共享方法。如上文所述国家卫生研究院网站， HCP绘制了令人惊叹的大脑神经纤维纵横交错的地图。它彻底改变了人类大脑的连接图谱，并为使用大脑成像测量连接作为疾病诊断的辅助手段奠定了基础。”

我们能学到的——一些例子

利用HCP提供的技术进步，研究人员正在扩大他们对器官正常发育和衰老的了解，并评估可能成为临床症状基础半岛体育官方网址入口的连接中断。此外，他们能够将人口统计学、基因组学和认知/行为数据叠加在连接组上，从而推断遗传和环境对连接的影响。

在临床研究领域，考虑一下阿尔茨海默病连接体项目。由首席研究员Barbara Bendlin(威斯康星大学麦迪逊分校)和Shi-Jiang Li(威斯康星医学院)协调，其目标是开发强大的技术，在个体受试者的进展过程中准确地分期阿尔茨海默病。最终，这将有助于创造更好的工具来评估这种疾病的大脑进展，这种疾病影响到全世界约3 000万人，通常在初步诊断后3至9年发展，最终导致身体功能完全丧失和死亡。

在临床领域也是如此早期精神病的人类连接组计划由印第安纳大学的Alan Breier和其他五名研究人员合作，旨在获得一组早期精神病患者的高质量影像学、行为、临床、认知和遗传数据半岛体育官方网址入口，并将这些数据提供给研究社区，用于未来的研究。这可能有助于更好地理解精神疾病中的神经网络中断，并在疾病的早期阶段提供更有针对性的治疗干预措施，防止其进展甚至慢性(精神病患者的大脑变化通常是不可逆转的)。2020年，研究人员发布了半岛体育官方网址入口该项目的初步数据，包括受试者的结构MRI、静息状态fMRI、弥散MRI以及临床和行为数据。

在发展领域，生命周期人类连接体项目正在开发中(HCP-D)的研究旨在提高研究人员对典型的发展和童年经历(半岛体育官方网址入口如学习阅读或社交互动)如何塑造大脑线路的认识。该项目由美国科学院院士迪安娜·巴奇(圣路易斯华盛顿大学)和其他八名主要研究人员协调。新冠肺炎中断了数据收集，但研究人员“现在开始研究8岁至21岁大脑发育的轨迹，包括皮层厚度和白质本身以半岛体育官方网址入口及与认知和情感功能的关系，”巴奇在给《科学》杂志的一封电子邮件中说bdapp官网下载。该团队在2020年发布了他们的第一组数据，包括来自800多名受试者的结构MRI、静息状态fMRI、任务fMRI和扩散MRI的数据。

HCP方案还可以支持旨在了解临床人群中可能受损的认知过程的研究。在一个叫做认知控制的双重机制来自圣路易斯华盛顿大学的托德·布拉弗(Todd Braver)领导的一个研究小组致力于理解引起认知控制过程的心理和神经机制，认知控制过程不仅对注意力、工作记忆、情景记忆和决策等领域很重要，而且被认为是患有精神或神经精神疾病的个体功能障碍的来源。这个项目与公共卫生有关，因为它可以提供关于人类正常心理功能(如注意力、记忆、决策和智力)变化的大脑信息。这可以增进对正常功能和精神健康障碍之间的关系以及这种障碍的危险因素的理解。

研究大脑连接还可以告诉我们哪些连接是“好”的，哪些是“坏”的。佩尔弗利和他的实验室一直在应用新技术来了解白质并推进对大脑的神经解剖学理解。佩尔德利解释说，白质——少突胶质细胞——包裹着大脑中的轴突突起，影响轴突的质量。回到他的互联网比喻，就像电缆可以由不同的材料制成，从铜(慢而不可靠)到光纤(快而可靠)，白质可以有不同的结构，使神经元之间的连接快或慢，可靠或不可靠。

佩尔德利的实验室通过计算分析了这些连接，并区分了“好的”和“坏的”连接。这种类型的分析也可以使神经解剖学更加清晰。例如，佩尔德利和他的同事发现了大脑中腹侧流和背侧流之间的联系(据说分别负责视觉系统中“是什么”和“在哪里”的信息)。这种连接——垂直枕束——位于脑流的早期，这表明这两条脑流在很早的时候就高度互动了。奇怪的是，其他研究人员在许多年前就半岛体育官方网址入口提出了这种联系，但实际上需要新技术来证明它。这一发现澄清了大脑的结构方面，并对认知产生了影响。佩尔德利的实验室目前正在探索人类的认知是否可能以背腹交流为基础。

网络神经科学的未来

“连接体可能是过去二三十年神经科学中最具开创性的理论、变化和革命之一，”佩尔德利说。他认为，HCP的一个突破性方面是，它在信息学层面推动了该领域的发展，并通过推动数据共享等文化变革推动了该领域的发展。

在此期间还发生了其他重大变化。例如，对大脑网络的研究已经扩展，今天快速发展的网络神经科学领域正在“吸引物理学家、高度计算技能的学员和神经科学领域的专家，”佩尔德利说。通过允许数据、代码和信息学工具的重用来提高再现性也正在进行中。他认为APS研究员Russ Poldrack(斯坦福大学)是这一推动背后的主要推动者，并指出目标不仅是“提高可重复性，而且通过允许轻松重用资产来加速发现”。

也许不足为奇的是，一个快速发展的跨学科领域和推动数据和工具更容易共享和重用的结合，使神经科学变得更加复杂。“分析的复杂性与日俱增，”佩尔德利说。

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发表在3 / 4月刊的印刷版上，标题是“完全连线”。

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参考文献

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Kaneko, T.， Takemura, H.， Pestilli, F.， Silva, A. C.， Frank, Q. Y.， & Leopold, D.(2020)。普通狨猴枕部白质束的空间组织。 大脑结构与功能, 225(4), 1313 - 1326。

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项目特写:寿命人类连接体项目开发(HCP-D)

HCP-D由美国科学院研究员迪安娜·巴奇(圣路易斯华盛顿大学)协调，利用脑成像技术和分析进展，以前所未有的细节水平绘制大脑连接的发育变化。纵向成分侧重于青春期(9-17岁)。

项目概述

•参与者是来自美国各地四个地点的大约1 400名5至21岁的健康儿童，他们来自不同的地理、种族和社会经济背景。

•使用3T西门子Prisma平台获得脑成像会话，包括结构，功能(静息状态和基于任务的)，扩散和灌注成像。

•行为测量是一系列认知任务和自我报告。未成年参与者的父母还完成了一系列工具，以描述认知和情感发展以及与发展有关的环境变量。

•参与者还提供血液、唾液和头发的生物样本，以便进行青春期激素、健康指标和DNA样本的分析。

•HCP-D最终将包括大约1,750个开放存取数据集。

建立在HCP之上

“我们使用了一系列成像方法，包括测量灰质结构、基于任务的成像(测量情绪、认知控制和奖励处理)，以及结构和功能连接，”巴奇解释说。“这些方法都建立在第一个人类连接组项目的进步基础上，但随着发展而适应，包括更加注重控制运动和能够解决运动问题。”

她说:“现在有很多项目都在研究生活空间中各种情况下的大脑连通性(抑郁、焦虑、精神病等)，我们的数据有助于了解典型的发育模式，这些数据可以与其他人群的数据进行比较。”

Barch将HCP- d的下一个重大挑战定义为开发“使这些数据与最初的年轻人人类连接组项目的数据协调一致的方法，因为扫描仪发生了变化，最初的HCP使用了略有不同的协议。总的来说，这将是所有[HCP]项目面临的挑战——如何整合不同人群和平台的数据，以开发一个真正完整的生命周期大脑发育图景。”

Barch说:“我们将专注于对数据的复杂分析，特别是与青春期的关系，这对于理解典型的发育和青春期发展过程中出现的情况，如抑郁或自杀念头，是至关重要的。”

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连线在行动:映射碰撞运动的影响

在许多碰撞运动中，尤其是美式橄榄球，运动员暴露在反复的头部撞击中，即使这些撞击不会导致确诊的脑震荡，也可能会影响大脑的结构。弗朗哥·珀蒂利的实验室对这些影响进行了几项研究，包括调查大学橄榄球运动员、越野跑运动员和非运动员学生的大脑白质结构是否存在差异，白质结构决定了神经元之间连接的质量和类型。

在一项研究中，研究人员使用了解剖学知半岛体育官方网址入口识，个性化医学的神经束造影方法来确定这三个学生群体中哪些主要的白质束在张量测量上表现出最大程度的差异(Caron等人，2018)。结果表明，足球运动员的白质差异最大，尤其是在较长的纤维束上。这些发现表明，头部撞击的影响可能取决于白质束的几何特性，并支持了多次头部撞击可导致白质结构变化的假设，这种变化可通过扩散MRI和束状图检测到。

在另一项研究中，首次使用开源数据处理平台Brainlife对重复头部撞击的影响进行调查。Pes半岛体育官方网址入口tilli实验室的研究人员使用了两种扩散加权MRI信号模型(Caron et al.， 2020)。每个模型的参数在大脑皮层和皮层下结构以及主要白质束中都被绘制出来。两种模型都表明，足球运动员的微结构测量值始终高于非运动员，这可能是由于神经炎症机制。

参考文献

Caron, B.， Bullock, D.， Kitchell, L.， McPherson, B.， Kellar, D. A.， Cheng, H.， Newman, S.， Port, N.， and Pestilli, F.(2020)。人类白质微观结构的高级制图更好地区分了精英运动的参与。PsyArXiv。https://doi.org/10.31234/osf.io/dxaqp

Caron, B.， Port, N.， & Pestilli, F.(2018)。脑震荡后大脑的高级白质制图。神经病学杂志，91(23增刊1)，S15-S15。