不堪重负的基因吗?社会环境如何影响健康

科尼利厄斯总

过去几年里，基因-环境相互作用研究出现了真正的爆炸式发展。这项工作的前沿是对环境压力如何以影响健康的方式与基因相互作用的日益理解，这是由杜克大学的Tim Strauman在APS第21届年会上主持的“压力与健康中的基因-环境相互作用”主题项目的主题。
杜克大学(Duke University)的艾哈迈德·r·哈里里(Ahmad R. Hariri)通过探索人类对威胁的焦虑反应的神经和基因基础，启动了这个项目。相关研究表明，焦虑和精神障碍风险增加之间存在联系。问题是，我们如何减轻焦虑来预防未来的疾病?答案可能在于对所涉及的神经化学和回路的更好理解，这可能使我们能够确定可能的改变点。Hariri和他的团队将注意力集中在杏仁核上，他说，杏仁核在将压力环境因素转化为生理体验方面至关重要，通过控制心率、呼吸、注意力，以及在威胁过去后使系统恢复正常的机制。为了说明这一点，哈里里播放了一段动物参观新闻节目的视频片段。当主播和驯兽人拿着一条蛇分散了注意力时，一只蜥蜴从桌子上跳到主播身上，主播在试图把蜥蜴从他身上弄下来时戏剧性地大叫一声，倒在地上。但是，很快，他又跳出来，说，“让我们控制住这里，”然后广播就开始了。

显然，杏仁核是强大的，但当它引起太多的体验焦虑并对人们的生活产生不利影响时，问题就会出现。哈里里和他的同事一直在研究控制杏仁核的神经化学物质。结合使用功能磁共振成像，PET和5 -羟色胺转运体功能的药理学改变，他们已经证明5 -羟色胺是调节杏仁核的一个关键分子。具体来说，突触中的血清素越多，杏仁核的反应就会越大，导致更多的体验性焦虑。此外，较高水平的血清素会损害身体反馈回路之间的交流，通过这个反馈回路，前额叶皮层会向杏仁核发出信号，告诉杏仁核是时候放松了。

这些研究方法取得了丰硕的成果，但由于涉及费用等问题，大规模使用是不现实的。因此，Hariri和他的同事们转向了遗传学。他们已经确定了一个与血清素自身受体相关的特定基因启动子区域，在该区域中，特定的等位基因组合抑制启动子的能力较弱，从而导致该基因的表达增加。这导致了更多的自我感受器，启动了一个链，导致更大的杏仁核反应，更少的负面反馈，因此，更大的焦虑。随着这类工作的深入，Hariri和其他人正在识别特定的遗传标记、化学物质和神经回路，这些可以被修改，以帮助那些患有焦虑的人，并降低患焦虑相关疾病的风险。

意大利蒙特罗通多欧洲分子生物学实验室小鼠生物学单元的科尼利厄斯·格罗斯(Cornelius Gross)和他的同事们正试图在小鼠身上建立类似的遗传途径模型。越来越多的研究(包括经常被引用的2003科学Caspi等人的文章)表明，早期环境和基因之间的相互作用可能导致精神疾病。在这个领域已经做了很多工作，以了解基因如何改变动物对压力的反应方式，并导致大脑的变化。人们希望能够开发出新的治疗方法来直接逆转这些变化。正如Hariri所讨论的，控制血清素信号的基因的不同多态性，如Caspi等人(2003)研究中血清素转运体基因中5-HTTLPR的短(S)等位基因，与血清素水平的增加有关，因此，大脑活动和杏仁核对压力的调节反应也有所增加。特别是，5-HTTLPR S等位基因与静止状态下大脑活动的增加有关，当看到威胁刺激时，杏仁核的反应增加，杏仁核和前额叶皮层区域之间的耦合改变。

为了进一步研究这种等位基因，以及它如何与环境相互作用来塑造行为，格罗斯和他的团队转向了小鼠，在小鼠身上，他们可以使用转基因技术随意操纵基因。由于小鼠基因组不包括含有S等位基因的血清素转运体基因区域，研究小组使用了杂合基因敲除小鼠，这些小鼠缺少该基因两个副本中的一个，与携带S等位基因的人一样，表达减少了两倍。为了模拟早期生活压力，研究小组使用了来自不同品系的母鼠，这些母鼠提供了或高或低水平的母性照顾。当被放入一个不熟悉的大方盒(露天测试)时，暴露在低母性护理下的杂合子小鼠表现出最少的探索，长时间呆在角落里，表明焦虑增加。进一步的测试表明，这种相互作用与杏仁核和海马体神经回路的变化是平行的，这两个结构在S等位基因报告生活压力事件的人类中显示出改变的神经活动。在第二项研究中，该团队还展示了如何将杂合基因敲除小鼠暴露于反复的社交失败中，也会导致过度的socialÂ回避行为，这是重度抑郁症的另一个标志。Â奇怪的是，两种环境压力源-不良的产妇护理和成年期的社会失败-在杂合敲除小鼠中诱导了不同的神经回路变化，这表明这些环境病原体利用了生物中的不同适应机制。

加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles)的史蒂夫·科尔(Steve Cole)一直致力于研究社会逆境对基因组的影响，尤其是对免疫系统的影响。科尔提出的最基本的问题是“社会逆境会影响基因表达吗?”他发现，答案是肯定的。这是因为DNA在整个故事中只占很小的一部分。大多数基因没有表达，那些需要蛋白质的火花才能启动，而这些蛋白质会受到环境的影响。科尔等人的研究表明，多种基因都可能受到这种影响。在他自己对大鼠的研究中，社会孤立与9%的大鼠基因组的表达变化有关。在人类中，社会孤立、慢性社会压力、家庭压力和睡眠剥夺都已被证明会影响炎症和抗病毒反应等免疫系统途径中的基因表达。

根据Cole的说法，这就是通路的工作原理:社会环境影响中枢神经系统(例如，心率加快或呼吸急促)，这会引起细胞周围神经生物学的变化(通过促进激素和神经递质等化合物的释放)。这进而导致细胞信号转导通路的激活或改变，进而影响控制基因表达的转录因子的产生。科尔的研究表明，在社交受限的人群中，艾滋病毒的传播速度更快，这是这一途径发挥作用的一个显著例子。

因为环境可以改变我们基因的活动，这可能导致科尔所说的“递归发育重塑”。一个环境事件导致某种RNA的表达和身体的变化。所以，下一次这种环境事件发生时，它正在影响另一个身体，导致不同的RNA表达，等等。因此，RNA是我们对环境的生物决定反应的个人历史，科尔称之为“有机体内进化”。尽管科尔的演讲关注的是经历如何通过基因表达对我们产生负面影响，但也不全是坏消息。基因的某些变异，比如前面提到的血清素转运体的5-HTTLPR，似乎确实能够调节负面的生活事件，这是未来如何利用遗传学改善生活的一个令人兴奋的研究途径。