对食物上瘾:巴特·霍贝尔访谈

在这些专栏中，我继续探索心理学、健康和饮食选择的交集，本月我将采访普林斯顿大学心理学教授、开创性的食品研究员巴特·霍贝尔(Bart Hoebel)。Hoebel是最早刺激与进食有关的大脑区域的先驱之一。他的工作说明了动物模型在阐明人类行为方面的力量，并显示了所有物种中摄食的核心作用。他对大脑机制的研究为我们理解食物选择和药物成瘾提供了重要的见解。

巴托斯萨克:早期的脑刺激研究是怎样的?

Hoebel:在我读研究生的时候，刺激大脑的外侧下丘脑(LH)对我来说是世界上第八大奇迹。我会打开刺激电流;老鼠会走到食物盘边吃，直到我关闭刺激。大脑刺激是如何引起一种综合的、看起来正常的对食物的热情的?不知何故，LH神经元激活了下游的细胞集合，这些细胞集合存储了顺序编码的记忆和动机，这些记忆和动机以食欲的形式出现。Anthony Caggiula发现，在下丘脑后部，交配的冲动被激发出来，完成了所有正常的求爱、接近和交配行为。这种刺激引出了一个目标，而不是通往目标的反射路径。(你可以在Hoebel@princeton.edu上观看和下载有关刺激引起的进食、跑步或交配的电影。)

与此同时，吉姆·奥尔兹试图用网状结构中的电极来刺激觉醒和学习，他发现了电自我刺激。和他的动物一样，我的老鼠每小时会按3000次木棒，产生半秒的电流。如果我让电流保持20秒，它们就不需要再按压了，而是走到食物跟前开始吃东西。我的博士论文是一系列的实验，表明LH的自我刺激随食欲的变化而变化，我用胃球囊、胃内喂养、静脉喂养和食欲抑制药物来操纵。Dave Margules和Jim Olds做了相反的研究，他们认为食物匮乏会增加自我刺激，结果是背靠背的科学文章开启了我的职业生涯(Hoebel & Teitelbaum, 1962)。

巴托斯萨克:我记得宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)是进食研究的中心，艾略特·斯特拉(Eliot Stellar)的进食理论占据统治地位的日子:进食由LH兴奋，由腹内侧核抑制。有一段时间，这个理论受到了挑战，一些人在LH喂养中心嘲笑，但我想这已经过去了。

Hoebel:是的，我等待着理解的钟摆摆回来。我们从局部黄体生成素注射研究中得知黄体生成素中一定有控制摄食行为的细胞。现代证据表明，黄体侧的细胞群在唤醒、喂养和奖励中起作用。所有这些都让我们回到了最初的问题:为什么LH刺激如此有益，如此自然，如此能引起食欲?

我们现在知道进食是由一个网络控制的。在网络理论中，节点是为信息收集、处理和传播而发展起来的。我建议将LH视为一个“节点”。如果你想看到构建过程中的一个节点，可以看看Sarah Leibowitz小组的论文(Chang et al.， 2008)，在这篇论文中，母亲的高脂肪饮食会影响小老鼠的大脑在子宫内这样，额外的丙氨酸细胞就会产生(下丘脑神经发生)，并在下丘脑内迁移，产生对高脂肪饮食有胃口的后代。对野外老鼠有益，对现代麦当劳社会的人有害。

巴托斯萨克:美国国家药物滥用研究所(NIDA)的负责人诺拉·沃尔科夫(Nora Volkow)指出，滥用药物“劫持”了大脑中进化出来的确保吃东西给我们带来快乐的区域。你早期的工作是如何产生这个想法的?

Hoebel:每个人都很清楚，大脑中的阿片类物质必须是自然和药物诱导的“快乐”的基础。罗伊·怀斯告诉我，多巴胺对这个过程至关重要，他多年来的研究也证实了这一点。多巴胺在激励和奖励中也起着关键作用，我一直将其统称为强化。

你问关于滥用药物的问题。我们发现吗啡，可卡因，安非他命，甚至尼古丁都会增加伏隔核的细胞外多巴胺，这是一个进食和自我刺激也释放多巴胺的大脑区域。因此，药物在某种程度上是通过一个喂养强化系统起作用的。于是我有了一个问题，既然这些药物都会上瘾，那是否意味着食物也会上瘾呢?我请本科生卡洛·科兰托尼(Carlo Colantuoni)每天给大鼠喂蔗糖12小时，以诱导它们暴饮暴食，然后给它们喂纳洛酮，以幻想的方式促使它们戒断鸦片。我永远不会忘记那天他说他们在颤抖，牙齿在打颤。我知道我们找到了它，并在我在摄食行为研究学会的主席演讲中宣布了它，说:“记住，你是在这里第一次听到它的。”人们的反应从“我不相信”到好奇，但基本上都是“哼”，因为牙齿打颤并不能证明食物成瘾。

卡洛在约翰霍普金斯大学读了研究生，我们在那里合作研究了受体结合，揭示了暴饮暴食的老鼠的变化，类似于对药物老鼠的变化。情节越来越复杂了。我最大的幸运是Nicole Avena申请了普林斯顿大学的研究生，并来研究这个问题。她现在有30篇文章和评论，提供了糖成瘾的证据，并将糖与脂肪进行了比较。

这个故事比较完整，总结如下(Avena, Rada， & Hoebel, 2008)。每天给老鼠喂食10%的蔗糖和鼠粮(就像给人喝的软饮料)12个小时，当它们得到糖饮料时，它们会狂欢，一个月后，它会以一种方式改变它们的大脑，导致以下成瘾行为:(1)它们的阿片系统被改变，以至于纳洛酮或糖的剥夺会导致在升高的迷宫中焦虑;(2)它们的多巴胺系统敏感，表现为对小剂量安非他明的反应过度活跃;(3)更糟糕的是，糖瘾大鼠在不吃糖的情况下，如果给它们机会，它们会比以前喝更多的糖水，如果允许它们喝酒，它们会比正常的对照大鼠喝更多的糖水。因此，不吃糖，也就是“节食”，只会让这种渴望变得更糟，而不是更好，而糖瘾是酗酒的必经之路。对高中生来说，这个国家的问题不仅仅是对糖上瘾，而是对酒精上瘾。

糖瘾研究在科学家中存在争议，因此在同行评审系统中无法获得资助。但随后又与真正的信徒进行了新的互动。关于糖瘾的书很多。这些作者有网站，可以接触到并教成千上万的人如何应对糖瘾。正如这个国家的肥胖率所显示的那样，教一个食物成瘾者不吃东西可能比教一个酗酒者不喝酒或教一个可卡因成瘾者停止使用可卡因更难。那么他们是怎么做到的呢?所有这些网站都教导食物成瘾者不要吃糖和面粉。

耶鲁大学的Kelly Brownell举办了一次食物成瘾会议，将Nora Volkow和我们中的其他人聚集在一起，研究饮食或肥胖引起的大脑变化与药物成瘾引起的变化相似的证据。我以前的学生伊曼纽尔·波托斯将饮食引起的肥胖与中脑边缘多巴胺神经传递缺陷联系起来。肥胖动物体内多巴胺的抑制释放可能会导致它们通过吃美味的食物来补偿，当实验室食物失败时，这种刺激会释放多巴胺。这有助于解释为什么有些人会过度食用“安慰”食物，导致肥胖。

然后，在西雅图举行的食物成瘾峰会将科学家和患者聚集在一起。马克·戈尔德(Mark Gold)是成瘾医学领域的先锋倡导者，他也在那里，我们开始了一项分子研究合作，比较糖成瘾大鼠和吗啡成瘾大鼠大脑DNA和蛋白质表达的变化。初步结果显示糖和吗啡有相似之处。

巴托斯萨克:据说你开创了一个摄食行为研究的新领域。这是什么?

Hoebel:Nicole Avena和我已经证明，每天暴饮暴食糖会产生与滥用药物相同的行为和大脑神经化学效应(Avena et al.， 2008)。这开启了对食物成瘾的科学研究，尤其是对糖的成瘾。这是“自然成瘾”的第一个可靠的科学证据。因此，无论是在摄食行为领域还是在一般的行为神经科学领域，这都是令人兴奋的。

巴托斯萨克:在您的工作中，我一直很喜欢的一个领域涉及您在收集(或引入)大脑物质的技术方面的开创性工作，这些技术使您能够了解功能。

Hoebel:来自委内瑞拉的Luis Hernandez对LH自我刺激现象很着迷，他来到我的实验室研究这个问题。我们在以色列参加一个会议时遇到了厄本·昂格斯泰特，他说他发明了微透析。我派了一名博士后去瑞典和他一起学习，带回了一项技术，这项技术使我们能够制造一种微透析探针，这种探针可以植入自由活动的老鼠体内，在它们进行自我刺激或进食时测量多巴胺。现在我们可以把神经递质从大脑的神经末梢区取出并注入。来自全国各地的科学家来到普林斯顿学习这项技术。我们能够报告说，大脑刺激奖励和喂养在伏隔核释放多巴胺，这是一个对强化至关重要的区域。

巴托斯萨克:Hoebel实验室还有什么新发现?

Hoebel:委内瑞拉的佩德罗·拉达每年来我的实验室呆几个月。我们的目标是找到奖励和沮丧的阴阳关系。听了Pat McGeer关于帕金森病的演讲后，我意识到，如果纹状体中的乙酰胆碱与多巴胺相反，导致帕金森运动障碍，那么在动机障碍中，乙酰胆碱可能与伏隔体中的多巴胺相反。似乎每个人和他们的叔叔都在研究多巴胺，所以我们专注于乙酰胆碱。你现在知道是什么增加了细胞外多巴胺(当食物是新奇的，自我刺激，滥用药物时进食)，但是是什么释放了乙酰胆碱?答案是:(a)令人厌恶的大脑刺激。如果刺激释放乙酰胆碱，大鼠实际上会按下按钮来关闭刺激;(b) Porsolt强迫游泳试验中的抑郁。从水中取出后，乙酰胆碱水平上升，第二天仍然很高，这表明这导致他们抑郁，容易再次放弃。我们发现伏隔核是百忧解和血清素缓解行为抑郁的一个地方; (c) during a meal, as the eating rate slows down, acetylcholine levels in the accumbens rise, suggesting a role for acetylcholine in satiety signaling when dopamine is relatively high; (d) during withdrawal from morphine or sugar, dopamine levels fall and acetylcholine is released. Thus, low dopamine combined with high acetylcholine is a hallmark of withdrawal and the unpleasant state that it represents. Note that it is the same for drugs and sugar withdrawal.

总的结论是，乙酰胆碱的作用通常与多巴胺相反(Hoebel, Avena， & Rada, 2007)。不管你最喜欢的多巴胺理论是什么，考虑一下乙酰胆碱中间神经元反对这种功能的可能性。这导致了接近和回避的神经模型的开始，这两个基本的心理过程对每个动物都非常重要(Hoebel等人，2007年和2009年)。

此外，佩德罗·拉达用微透析来测量我们的老朋友LH在吃饭时每分钟释放的神经递质谷氨酸和伽马氨基丁酸!当老鼠开始进食时，谷氨酸释放出来，然后随着其他系统的启动而下降，以保持食物的继续。我推测进食的谷氨酸信号通常来自皮层、纹状体和伏隔核等区域。当老鼠吃完自己的食物，进食速度减慢时，你猜对了，GABA释放达到峰值。这与前学生格伦·斯坦利的显微注射研究完全吻合，显示了这些速效氨基酸神经递质在LH进食节点中的作用。

巴托斯萨克:你退休了吗?

Hoebel:当我有这么多的乐趣和兴奋，开启了一个新的研究领域，并建立了一个伏隔核系统来阻止行为，我没有办法退休，我还有两个研究生在做令人兴奋的工作。Miriam Bocarsly发现高果糖玉米糖浆会导致肥胖。陈宇伟(Yu-Wei Chen)发现，免疫系统的产物白介素(interleukin)会导致发烧和疾病行为，在强制游泳试验中，注射到伏隔核后会导致抑郁。这是第一个显示免疫系统与控制抑郁的大脑机制相互作用的研究，因此很有趣。这对我来说是一个启示，免疫系统在大脑中运作，使用的是与身体相同的神经化学物质。行为神经科学的未来充满了通过理解这种免疫相关过程来减轻人类痛苦的可能性。

巴托斯萨克:接下来会发生什么?

Hoebel:从我们与上面提到的莱博维茨实验室的合作来看，母亲怀孕时的饮食习惯可能会影响下一代的肥胖儿童和青春期过度饮酒的儿童。大多数肥胖的成年人并没有遗传到易肥胖的基因，他们母亲的饮食可能给他们灌输了过多的含有下丘脑肽基因的细胞，下丘脑肽产生了吃脂肪或喝酒的倾向。肥胖的流行不仅仅是高脂肪食物和低运动。接下来要做的是认识到下丘脑是可以被编程的在子宫内这可以决定下一代的肥胖和酗酒程度。这可能会成为一个自我延续的全国性问题，伴随着医疗保健方面的巨大成本，以及与酒精有关的事故所带来的难以估量的痛苦，除非政府和行业合作控制它，阻止肥胖的自我延续循环。