整个频谱
在科学研究中,我们经常处理总数和平均数,试图让一幅画的特征,过程或状态通常的样子。但是在托马斯·Bourgeron的人类遗传学和认知功能巴黎巴斯德研究所的实验室,“典型”的概念就不适用。
实验室里,居住着科学家们跨越多种学科,目前集中在试图理解的一个最复杂的发育障碍:自闭症。曾经被认为是一个单一的疾病,自闭症现在理解为一系列障碍连接两个共同的特点:困难与社会互动和限制的利益。这些核心功能之外,自闭症谱系障碍(ASD)诊断显示令人难以置信的变化在许多领域:有些人可能会有严重的认知障碍,而其他人似乎非常高智商;一些可能没有语言,而其他人则显示相当先进的语言能力。当我们讨论自闭症,Bourgeron解释在他的主题演讲在2017年国际心理科学在维也纳公约,我们谈论很多不同的孤独症年代。
在他的谈话中,Bourgeron详细尺寸的方法他的跨学科团队正在为了更好的理解这个复杂的频谱紊乱。在一起,研究人员使用各种方法半岛体育官方网址入口——包括基因分析、脑成像、小鼠模型,甚至干细胞应用——确定生物学途径导致的表型多样性特征。半岛官方体育app
错过了连接
到目前为止,该小组的研究成果表明,一些重要的线索中可以找到的基因构成突触的结构和功能。在一项研究中,例如,Bourgeron的团队调查了三个兄弟姐妹的遗传资料——一个自闭症儿童,与阿斯伯格综合症的一个孩子,一个孩子没有诊断。受影响的兄弟姐妹发现,突变的基因档案基因与突触前蛋白neuroligin有关。当孩子们的母亲携带相同的突变,她的第二个X染色体似乎保护她免受任何下游的影响。
这些结果没有透露的基因自闭症,Bourgeron强调,他们却照亮一个潜在的途径。如果neuroligin基因参与ASD,团队推测,也许基因相关蛋白也参与其中。
事实上,后续工作指出自闭症之间的联系和突变基因编码柄蛋白质,蛋白质是脚手架功能突触。他们还发现的证据在突触后neurexin蛋白质编码的基因突变。这些蛋白质都是必不可少的突触功能:Neurexin neuroligin结合,导致“握手”,连接两个神经元形成突触。
neurexin-neuroligin-SHANK通路是第一个基因通路与ASD,它打开了一个整体遗传领域的可能性。这类工作——确定候选基因是劳动密集型;Bourgeron指出,每一个基因突变的演讲幻灯片代表约5年的工作。但随着基因组学领域日益扩展,所以候选基因。其中一些基因构成突触功能,但其他人参与DNA转录和翻译或其他各种流程。
之前,评论家可能会认为遗传学研究是徒劳的在ASD的上下文,因为“没有自闭症基因”——现在,Bourgeron说,更有可能是,有批评太多的自闭症基因。虽然两个孤独症患者可能会分享一些突变,同样有可能的是,他们不共享任何。
从一个对许多人来说
Bourgeron指出,在某些个体,ASD可以单基因,特别与一个基因,甚至改变单一复制的基因。在一项研究中,研究小组研究了基因型和表型变异的兄弟姐妹——女孩失去了SHANK3基因的一个副本,而她的哥哥有一个额外的副本。这个女孩受到严重影响,几乎没有为演讲能力;她的弟弟,另一方面,在很小的时候开始,已经开发了一个巨大的词汇量,但他显示特征与社会交往困难和限制的利益,很多人自闭症显示。这些结果强调不仅SHANK3的可能作用,而且其明显的剂量依赖性。
“在突触,看起来非常紧密的基因剂量可以导致自闭症或阿斯伯格综合症,”Bourgeron解释道。
成千上万的个人数据表明SHANK3突变可能是最健壮的基因与ASD,发生在约2%的孤独症患者和智力残疾。
然而,在许多情况下,ASD肯定不是由单个基因突变引起的,而是出现累加效应的许多不同的基因突变。
在一项研究中由研究生Varun斗士(剑桥大学),该研究小组看着全基因组协会心理特质与自闭症有关。在网站上发布一份调查问卷为流行的基因测试23 andme公司,研究人员收集了大量数据,这些数据来自于成千上万的参与者。半岛体育官方网址入口从Simon baron - cohen的empathizing-systemizing理论,该团队使用这种大规模的基因遗传和心理信息检查链接参与者的移情的能力,认为是低在ASD,向系统及其取向,认为是在ASD。
他们的分析表明,大约11%的方差在参与者的才学,分数和大约12%的方差的组织化分数由遗传变异可以解释。但没有证据表明任何单核苷酸多态性——单个碱基的差异在一个DNA序列——与特征的全基因组分析。
这个和其他的外卖工作,Bourgeron说,“您可以捕获方差通过观察基因组的一部分,但每个基因将真正贡献一个很小的效果。”
眼不见,心不烦
识别不同的基因通路,导致一个复杂的谱系障碍已经够困难了,但Bourgeron和他的团队也认为档案柜的现实问题。不知道多少次研究人员已经尝试过,但最终没有找到一个特定半岛体育官方网址入口的基因协会已发表文献中,科学家们经常会在资源密集型的劳而无功的事。后果尤其问题考虑到全基因组分析是主要任务,研究人员必须能够元帅大样本大小能够检测相对较小的影响。半岛体育官方网址入口
这些问题成为Bourgeron特别突出的团队当他们决定看在孤独症患者脑容量。先前的研究表明,相对于同龄人,孤独症患者往往有较低的体积在胼胝体,束纤维连接大脑的左右半球。但从数百名参与者收集脑容量数据后,研究小组找不到任何证据的区别。当他们回到了文学,他们发现许多先前的研究样本,可能是太小,不足以揭示微妙的差异,导致Bourgeron和他的团队发现的鲁棒性问题。
在同事和其他研究人员说,他们发现,许多进行了同样的调查,取得了同样的零半岛体育官方网址入口结果,从不发表他们的研究成果。
“我认为这确实是一个问题领域的遗传学,心理学,我们不知道发生了什么,因为人们有困难和分享他们的数据和实现足够的统计能力,“Bourgeron说。
他担心没有数据共享,现有理论在概念上有吸引力时可能崩溃进行进一步审查。为了帮助解决这一问题,他的实验室正在开发工具旨在促进开放科学在多个水平的调查。
在基因层面上,实验室开发了一个工具,识别一个人的基因组和地图中的所有突变的突变在蛋白质相互作用网络。工具应该帮助用户构建一个更大、更清晰的照片,影响基因扮演的角色在导致表型的概要文件,并且可以发现在这里。
扩大对小鼠模型的工作由博士后学生Elodie Ey牵头,实验室也在开发一个跟踪工具,可以监视一个“小社会”的老鼠。依赖于机器学习工具,使用户能够识别和跟踪每个鼠标,这样他们不仅可以检查每个老鼠在做什么,还可以监视老鼠如何合作和共同行动。
开源工具的扩散,促进数据共享最终将帮助研究人员获得更详细的画像一个复杂的星座的特性,Bourgeron说。半岛体育官方网址入口更多的软件和工具是可用的人类遗传学和认知功能实验室的网站。
拥抱混乱
一个概念上的结,Bourgeron希望理清未来的研究是理解遗传风险在ASD和弹性。
“有些人是高度敏感,少量的罕见变异会使人患有自闭症,”他说。对另一些人来说,“基因组非常健壮且非常耐药,你需要一个很强的突变,如SHANK3,自闭症。”
Bourgeron想了解有些人似乎未受影响,尽管有如此强烈的突变。最终,他的目标是收集更多的病人和他们的基因组数据,而是聚合这些数据组级别的比较,他想关注各种表型维度能够分层的进一步分析。
“我认为我们正在做很多barplots与一个小明星,我们必须认为[的]更多维度方面,“Bourgeron说。
换句话说,寻找一个简单的因果故事的日子已经一去不复返——取得进展,研究人员必须欣赏ASD固有的个体变异。半岛体育官方网址入口
引用著名的孤独症研究洛娜,Bourgeron指出,“如果你看到一个孩子患有自闭症,你看到一个孩子患有自闭症。”
是时候“接受有点混乱和复杂性,”他总结道。
