建立无所畏惧的心灵

20世纪60年代末，在罗格斯大学(Rutgers University)的一个动物实验室里，心理科学给征服恐惧的永恒希望带来了意想不到的推动力。半岛体育官方网址入口研究人员詹姆斯·r·米萨宁、美国科学院院士拉尔夫·r·米勒和唐纳德·j·刘易斯在发出白噪音的同时，给一些老鼠施加轻微的脚震动，让它们害怕白噪音。之后，这些动物回到笼子里，而研究人员则等待可怕的新记忆深入人心。半岛体育官方网址入口

当时，大多数心理学家认为，一个新的记忆会迅速固化为永久记忆。他们称这个过程为整合．你可以破坏记忆的巩固，阻止正在萌芽的恐惧记忆——比如，在恐怖事件发生后立即对头部进行电击——但你必须采取极其迅速的行动。如果你错过了这个干扰巩固的小窗口，记忆就会永远固定在原地。这种想法是这样的。

米萨宁和同事回到实验室后的发现彻底挑战了传统理论。他们的研究涉及五组老鼠，但关键的启示来自两组。其中一组在学会害怕白噪音整整一天后接受了电休克。另一组受到同样的电击，但首先收到的是一个简短的提醒，提醒他们听到了可怕的声音。

那轻微的转折使一切都不同了。一天后，只受到电击的那一组仍然害怕白噪音，这是通过他们的饮酒率下降来衡量的。他们的恐惧记忆已经巩固得无法控制了。但在电击前被短暂提醒其恐惧的那一组表现得好像他们根本不害怕。这些老鼠的饮水速度与控制组相同，控制组的恐惧在巩固之前就被破坏了。

其含义是巨大的:当一段较早的恐惧记忆被检索出来的时候，它和一段尚未稳定的全新记忆一样具有可塑性。米萨宁和他的同事在1968年出版的《科学》杂志上写道:“目前的巩固理论并没有预测到这种结果。科学．相反，需要一种新的理论来解释这一发现:重新整合．一个陈旧的记忆，重新激活，进入整个巩固过程。

近年来，在焦虑症发病率不断上升的刺激下，心理学家对“重新巩固”表现出了新的兴趣，认为这是给治疗师另一个机会来抑制——甚至是抹去——创伤时刻的记忆。到目前为止，针对再巩固过程中的恐惧的药物和行为干预都显示出了希望。科学上仍然有些混乱，但潜在的临床影响使该领域的紧迫性上升到一个新的水平。

“在过去的10到15年里，发生了很多事情，”玛丽说。德克萨斯大学奥斯汀分校的Monfils说。“我认为这是一个非常激动人心的时刻，也是一个非常重要的时刻，我们要想出一些工具来修改记忆。”

当恐惧“受到干扰”时

2000年，研究界热情地重新发现了20世纪60年代罗格斯大学的突破。那一年，由Karim Nader(当时在纽约大学，现在在麦吉尔大学)领导的一个研究小组报告说，在再巩固阶段给老鼠注射药物大霉素后，老鼠失去了恐惧。大霉素阻断了记忆形成所需的蛋白质合成;这是纳德团队的现代替代电休克疗法，而且效果一样好。

在一篇发表于自然纳德及其合作者得出的结论是，所有“活跃的”记忆，而不仅仅是“新的”记忆，都应该被认为是“容易被破坏的”。

不久之后，世界各地的实验室发表了数百篇相关的论文。很快，心理学家就开始用“再巩固”来破坏从蛔虫到人的各种旧记忆。但这一进展带来了一个问题:药物注射(更不用说电休克了)是一种相当侵入性和危险的神经干预形式。一些研究人半岛体育官方网址入口员想知道是否可以用更自然的方式消除可怕的记忆。

这种希望背后有很多历史。长期以来，临床医生一直通过“暴露”疗法帮助人们面对焦虑:在一个安全的环境中提醒病人他们的恐惧，直到恐惧的联系消失。(研究科学家把同样的过程称为“消除训练”。)这种方法对一些人很有效，但另一些人则经历了令人沮丧的恐惧恢复。如果临床医生能在再巩固过程中进行消失训练，效果可能会更持久。

动物的早期迹象令人鼓舞。发表在2009年一期科学在蒙菲尔斯的领导下，老鼠确实通过在再巩固过程中进行的灭绝训练失去了恐惧。当然，最大的挑战将是在人类身上重复这一发现。这项任务由纽约大学的Daniela Schiller和APS主席Elizabeth a . Phelps领导的一个研究小组承担。(蒙菲尔斯以合作者的身份加入了席勒团队。)

首先，席勒和他的团队训练研究参与者对一个彩色方块的恐惧，并将其与手腕偶尔的电击相结合。一天后，研究人员尝试用三种不同的半岛体育官方网址入口方法来消除这种恐惧。一组参与者接受了基本的灭绝训练，包括看到可怕的彩色方块而不感到震惊。另一组在恐惧被重新激活(或“恢复”)6小时后接受同样的训练。第三组在恐惧恢复后10分钟接受同样的训练。

第二天，所有的小组再次回到实验室，看了看彩色方块。第一组和第二组都很害怕;灭绝训练并没有消除他们根深蒂固的恐惧。但席勒和他的公司在2010年的《科学》杂志上报道说，第三组人还好自然．这种效果非常持久:当研究人员一年后将研究参与者带回实验室时，他们发现了类似的结果。半岛体育官方网址入口

通过在重新巩固的窗口期用消除训练来治疗恐惧，研究人员阻止了恐惧的回归——显然是永久的。半岛体育官方网址入口

“我认为主要的影响是临床治疗的相关性，”现在在西奈山医学院的席勒说。“它创造了神经科学家和治疗师之间的对话，这种对话正在进行和发展。”

梳理“混合文学”

临床界兴奋地欢迎通过灭绝训练来消除恐惧的想法，但科学界的许多人对此持怀疑态度。此后，尽管使用了非常相似的方法，但多个实验室都未能在动物身上复制这一发现。2009年，澳大利半岛体育官方网址入口亚新南威尔士大学的研究人员发现相反结论;他们对老鼠的研究发现，灭绝训练实际上使恐惧记忆变得更糟。

“现在的文献真的很复杂，”德克萨斯州农工大学的APS研究员斯蒂芬·马伦说，他在2011年对恐惧阻断研究进行了回顾神经元可能是这方面最全面的。“有些人发现了这种影响。还有很多很多人没有。”

最近在人类身上复制这项工作的尝试也失败了。在这项研究中，阿姆斯特丹大学的Merel Kindt和Marieke Soeter招募了40名本科生参与者，并通过同时对手腕施加电击来训练他们害怕蜘蛛的照片。一天后，一些参与者只接受消退训练，而另一些参与者在恐惧恢复10分钟后接受消退训练——正好在再巩固的中间。

金特和索特今年早些时候在《科学》杂志上报道说，两种疗法的效果都不如另一种生物心理学．在三种不同的恐惧测试中——惊吓反应、皮肤电导测试和恐惧预期评级——参与者没有表现出任何差异，无论他们什么时候接受了消失训练。除了方法上的细微差异外，研究结果表明，研究人员对行为恐惧干预还有很多不了解的地方。半岛体育官方网址入口

席勒在谈到多年来出现的相互矛盾的报道时说:“我们都在讨论这个问题，并为此而挣扎。”“在哪里发生重新整合，肯定存在边界条件。”

在他的文献综述中，Maren强调了一些可能影响消除实验室和临床恐惧的关键变量。其中最大的一个是背景。
他说，如果一只动物在一个笼子里失去了对噪音的恐惧，这并不能保证同样的噪音不会在另一个笼子里产生旧的恐惧。对马伦和其他人来说，这表明最初的恐惧记忆根本没有被重新连接。相反，大脑储存了一种安全的新记忆，能够在某些情况下取代不好的记忆。

“动物所做的是学习新的东西——安全记忆——并将这种记忆应用于某些情况，而不是其他情况，”马伦说。“因此，这说明大脑实际上可以获得特定刺激的多种含义，并根据动物所处的环境检索这些含义。”

其他可能对恐惧干预产生影响的变量是治疗的时机和恐惧本身的严重程度。马伦自己对老鼠的研究(特别是2006年发表在《科学》杂志上的一项研究)美国国家科学院院刊)发现，有些情节会给人带来创伤，以至于即使是非常新鲜的恐惧记忆也能抵抗干扰。他认为，要调和所有这些因素，就需要更好地理解起作用的基本神经机制。

马伦说:“在这个时刻，事态是非常动态的。“记忆能否被抹去的问题仍然是一个悬而未决的问题。”

实验室和诊所之间的“巨大”差距

这些关于在再巩固过程中阻止恐惧的挥之不去的疑虑可能解释了为什么将这项技术从参与者转移到患者身上是一个缓慢的过程。在2011年的一篇关于再巩固疗法的文章中行为神经科学前沿哈佛医学院的罗杰·k·皮特曼(Roger K. Pitman)将实验室和诊所之间的差距描述为“巨大的”。皮特曼写道，如果抹去一天的恐惧记忆就像鞭炮，那么抹去像创伤后应激障碍这样复杂的东西就更像原子弹。

迄今为止，只有一项已发表的研究试图在临床人群中抑制再巩固期间的恐惧。这项工作由麦吉尔大学的阿兰·布鲁内(Alain Brunet)领导，纳德和皮特曼都是合作者。研究人员半岛体育官方网址入口招募了19名患有创伤后应激障碍的人，并要求他们描述引发他们疾病的事件。这样做重新激活了恐惧——同时引发了重新巩固的过程。

之后，一些患者服用了心得安(一种被发现可以减轻恐惧条件反射的药物)，而另一些患者服用了安慰剂。一周后，所有的病人都听了一段关于他们个人创伤的录音。通过心率和皮肤电导测量，那些在再巩固过程中服用心得安的人比服用安慰剂的人表现出更少的生理痛苦。他们的恐惧并没有消失，但它现在缺乏定义临床障碍的力量。

“在目前的研究中，接受恢复后安慰剂的PTSD受试者表现出创伤后应激障碍患者的典型生理反应，”Brunet和合著者在2008年出版的《创伤后应激障碍》杂志上报道精神病学研究杂志“而接受了心得安的创伤后应激障碍患者，其生理反应与没有创伤后应激障碍的创伤患者一样。”

蒙菲尔斯说，当病人的健康受到威胁时，从理论到治疗的过渡“谨慎行事”是很自然的。不过，如果她自己的经历能说明什么问题的话，那就是这种转变可能正处于一个临界点的边缘。自从她的灭绝训练研究发表以来，许多临床医生都找到她寻求合作。她说，她和一个小组的工作已经在会议上发表，很快就会提交给期刊。bd体育在线app下载安卓其他实验室可能也有类似的课程。

“当我们在临床医生和基础研究人员之间进行这种对话时，我认为我们既提高了治疗应用，也提高了基础研究，”蒙菲尔斯说。半岛体育官方网址入口“从长远来看，这促进了更快的翻译，最终对每个人都更好。”

她说，最大的挑战可能是确定哪些患者会从重新巩固治疗中获益更多——药物、行为或其他——而不是目前的治疗。暴露疗法在再巩固窗口外应用有其局限性，但对许多人仍然有效。确定是什么让一个患者群体接受一种疗法而不是另一种疗法将是一个持续的挑战。但最终，这可能意味着每个人都有更好的选择。

蒙菲尔斯说:“我们将开始拥有更多独特的工具来帮助患有焦虑相关疾病的人。”“我认为它将在某些方面真正改变临床领域。”

参考资料及进一步阅读

Brunet, A.， Orr, S. P.， Tremblay, J.， Robertson, K.， Nader, K.， & Pitman, R. K.(2008)。普萘洛尔对创伤后应激障碍患者随后剧本驱动的创伤意象心理生理反应的影响。精神病学研究杂志，42, 503 - 506。

Chan, W. Y. M, Leung, H. T.， Westbrook, R. F.， and McNally, G. P.(2010)。最近暴露于条件刺激对巴甫洛夫恐惧条件反射消退的影响。学习与记忆，17, 512 - 521。

Clem, r.l.，和Huganir, r.l.(2010)。钙渗透性AMPA受体动态介导恐惧记忆消除。科学，330, 1108 - 1112。

J Dębiec, Doyere, V,内德,K。&勒杜J·e·(2006)。直接重新激活，而不是间接重新激活，记忆在杏仁核中进行重新巩固。美国国家科学院院刊，103， 3428 -3433。

Kindt, M.， & Soeter, M.(2011)。人类恐惧条件反射研究中的再巩固:消退作为更新机制的检验。生物心理学，92, 43-50。

麦克弗森，K.，惠特尔，N.，坎普，M.，冈杜兹-西纳尔，O.，辛格瓦尔德，N.，和霍姆斯，A.(2013)。不同近交系小鼠恐惧消退的时间因素。情绪与焦虑障碍生物学3:13。doi: 10.1186 / 2045-5380-3-13

马伦，S.(2011)。寻求一尘不染的心灵:消除、解除巩固、消除恐惧记忆。神经元，70, 830 - 845。

马伦，S，和Chang, c.h.(2006)。最近的恐惧是不会消失的。美国国家科学院院刊，103, 18020 - 18025。

米萨宁，j.r.，米勒，r.r.，和刘易斯，d.j.(1968)。在巩固记忆痕迹重新激活后，由电休克引起的逆行性健忘症。科学，160, 554 - 555。

Monfils, m.h, Cowansage, k.k, Klann, E, and LeDoux, j.e.(2009)。消失-再巩固边界:恐惧记忆持续衰减的关键。科学，324, 951 - 955。

Nader, K.， Schafe, G. E.和Le Doux, J. E.(2000)。恐惧记忆需要杏仁核中的蛋白质合成，以便在检索后重新巩固。自然，406, 722 - 726。

皮特曼，r.k.(2011)。再巩固阻断会为创伤后应激障碍提供一种新的治疗方法吗?行为神经科学前沿, 11。doi: 10.3389 / fnbeh.2011.00011。

席勒，D，蒙菲尔斯，m.h.，莱奥，c.m.，约翰逊，d.c.，勒杜，j.e.，和菲尔普斯，e.a.(2010)。利用再巩固更新机制防止人类恐惧的回归。自然，463调查。